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耕耘科研的一份坚持:苏秀兰教授课题组联合欧州多个课题组合作研究发现PI4KB基因突变为先天性耳聋和内耳异常的新致病因素
发布时间:2020-12-02 点击数:1015 次 字体:小 

    本站讯(临床医学研究中心 崔宏伟)2020年10月28日, Journal of Genetics and Genomics (JGG )背靠背在线发表了内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心/内蒙古医学细胞生物学重点实验室苏秀兰教授和广东医科大学附属医院冯瑜菲博士伍水龙等为共同第一作者,广东医科大学附属医院张晶晶教授和德国Max-Delbrueck 分子医学中心公茂莲博士为共同通讯作者的中、欧多个团队合作研究的题为"Phosphatidylinositol 4 kinase-β mutations cause non-syndromic ensorineural deafness and inner ear malformation"和广东医科大学附属医院冯瑜菲博士和于萍为共同第一作者,广东医科大学附属医院张晶晶教授为通讯作者的"Phosphatidylinositol 4 kinase-β is required for the ciliogenesis of zebrafish otic vesicle"的研究论文报道了磷脂酰肌醇4-激酶β相关基因PI4KB的突变能导致人类先天性耳聋和内耳发育异常。同时,利用模式动物斑马鱼揭示并验证了Pi4kb对内耳发育和听力功能形成发挥重要的调控作用。苏秀兰于2005年发现一个先天性耳聋伴发内耳形态异常的大家系,2008受邀赴德国MDC学习期间确定了研究方案,后续带领课题组成员,与Max-Delbrueck及公茂莲博士带领的欧洲团队坚持跟踪研究,深入分析先天性耳聋和内耳异常的新致病因素,最终取得令人信服的结果。相关研究工作分别得到了科技部国家重点研发计划,国家自然科学基金,广东杰出青年科学基金及德国科学研究基金会的项目资助。

 

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jgg.2020.07.008;

https://doi.org/10.1016/j.jgg.2020.07.007

    

先天性耳聋是最常见的出生缺陷之一,若不能及时干预,除了会导致患儿语言发育障碍外,还会影响患儿的心理发育与其正常的社会交往。超过50%的先天性耳聋为遗传因素导致。迄今为止,科学研究已发现100多个的基因突变可导致遗传性耳聋。"Phosphatidylinositol 4kinase-b mutations causenon-syndromic ensorineural deafness and inner ear malformation"项目研究中,内蒙古医科大学附属医院、广东医科大学附属医院、Max-Delbrueck 分子医学中心和南方科技大学等多个课题组联合,从一个先天性耳聋伴发内耳形态异常的大家系入手,结合传统的连锁分析和二代测序研究策略,发现PI4KB基因的突变为该家系可能的致病因素(图1)。随后在先天性耳聋人群中的基因筛选和在人胚胎内耳的表达实验,证实了该基因突变与与遗传性耳聋密切关联。研究结合斑马鱼在体研究证实,Pi4kb无论在内耳形态还是听力发育中均起重要作用。

图1: 先天性耳聋伴发内耳异常家系及筛查到的PI4KB突变位置。IEM: Inner ear malformation; N.A not available

 

    纤毛具有重要的感官作用,内耳中纤毛的损伤或丢失是导致耳聋和听力丧失的重要原因。研究成果为进一步探讨Pi4kb的在内耳形态和功能形成中的具体生物学作用,以及筛查遗传性耳聋疾病提供了新的靶标。为了深入明确Pi4kb对耳聋发生的致病机制,广东医科大学附属医院张晶晶教授课题组构建了pi4kb基因敲除斑马鱼,通过对胚胎内耳及各主要器官发育形态和功能进行检测,发现Pi4kb功能的缺失导致耳半规管发育异常、内耳毛细胞中PI4P含量显著下调、球囊和Cristae毛细胞的纤毛数量明显减少(图2)。阐明了Pi4kb通过影响下游Pi4p等的生成和Akt的磷酸化来影响内耳、神经丘和肾导管等多组织器官毛细胞的生成,揭示了Pi4kb对纤毛发生的重要作用。

 

图2: Pi4kb的缺失导致斑马鱼胚胎Cristae毛细胞中PI4P表达显著下调、半规管发育异常、毛细胞受损及纤毛数量明显减少等表型

 

苏秀兰说,目前,全球有3.6亿人存在不同程度的听力损伤,占总人口的5%。而中国是世界上耳聋人数最多的国家,全国有听力残疾人约2800万。通过基因突变研究发现先天性耳聋和内耳异常的新致病因素,建立早期诊断和防控预警体系,将使上千万人免于遭受耳聋痛苦。该研究结果为新生儿听力障碍的基因筛查提供了新的基因靶点,有利于为先天性耳聋伴发内耳发育障碍的患儿提供明确的早期分子诊断,并进行早期干预,从而促使患儿的语言与心理的正常发育。为后续药物靶点的筛选和个体化治疗提供科学研究思路。

苏秀兰(1956-),女,二级教授、博士研究生导师,中共党员,内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心主任。2000年被聘为北京大学医学部细胞生物学专业博士生副导师,2006年被聘为首都医科大学细胞生物学兼职博士生导师,独立培养8名博士研究生,独立或联合培养70多名硕士研究生。苏秀兰教授热爱科学研究事业,多年来在科学研究工作中以执著、认真、不断创新,甘于吃苦奉献的精神,始终坚持自己独特的研究方向,立志为内蒙古的科学研究事业以及开发具有自主知识产权的成果而努力工作。37年如一日工作在科研、教学一线。1998年组建内蒙古医科大学分子生物学研究中心,2005年组建内蒙古医科大学临床医学研究中心,任主任、学科带头人,带领团队获批自治区重点实验室。利用重点实验室平台指导400余名自治区不同专业领域硕士研究生完成论文,为自治区医学及科技人才培养做出贡献。她率领科研团队从事抗肿瘤生物活性肽的筛选及机制研究,主持抗癌生物活性肽课题的研究先后七次获得国家自然科学基金项目资助,教育部项目三项,卫生部项目一项,自治区各类基金7项。以第一及通讯作者发表SCI论文60余篇,中文文章200余篇,授权国家发明专利两项,受理两项。多次获得省部级科技奖,其中自然科学二等奖三项。在学科发展及科研方面做出突出贡献:组建内蒙古自治区细胞生物学重点实验室,发改委生物活性肽工程实验室、卫健委重点实验室,组建获批自治区肿瘤创新团队,自治区肿瘤转化草原英才创新团队。积极推进科技成果转化工作,与自治区两家企业建立了合作关系,推动具有自主知识产权的生物活性肽成果转化。

Journal of Genetics and Genomics》创刊于1974年,是由中国科学院主管、中国遗传学会和中国科学院遗传与发育生物学研究所主办的学术期刊。内容涵盖:遗传学、发育生物学、基因组与生物信息学以及分子进化等领域。JGG为中文生物学核心期刊。现已被美国化学文摘、生物学数据库、生物学文摘、医学索引以及俄罗斯文摘杂志等20余种国内外重要检索系统与数据库收录。2004年,《遗传学报》获得百种中国杰出学术期刊奖、和第三届国家期刊奖提名奖

 

 

 

 

 

图片/临床医学研究中心提供

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